في 16 سبتمبر، للمرة الثانية في غضون ثلاثة أشهر، أعلن برشلونة تحديثا لعقد ميسي؛ هذه المرة كان للأفضل ليدفع له كلاعب أساسي في الفريق الأول والتمديد حتى يونيو 2014.[19] حصل ميسي على الجنسية الاسبانية في 26 سبتمبر 2005[28] ليتمكن أخيراً باللعب لاول مرة في أول موسم له في الدوري إسباني. في أول نزهة لميسي على أرضية الكامب نو في دوري ابطال اوروبا جائت في 27 سبتمبر ضد أودينيزي الإيطالي.[22] المشجعين المتواجدين على ملعب برشلونة، الكامب نو، قاموا بالتصفيق لميسي بحفاوة بالغة لحظة إستبداله، على مأقدمه في المباراة وإنسجامه مع رونالدينهو قد حققت مكاسب لبرشلونة.[29]
ميسي احرز ستة اهداف في 17 مباراة في الدوري، وسجل هدف واحد في دوري ابطال اوروبا في ستة. انتهى موسمه مبكراً في 7 مارس 2006، ومع ذلك، عندما تعرض لتمزق عضلي في فخذه الايمن خلال مباراة الإياب من الدور الثاني لدوري ابطال اوروبا ضد تشلسي.[30] أنهى برشلونة ريكارد هذا الموسم كبطل لإسبانيا وأوروبا.[31][32]