ضمن موسم 2007-08، سجل ميسي خمسة أهداف في غضون أسبوع ليقود برشلونة إلى المراكز الاربعة الأولى في الدوري الاسباني. يوم 19 سبتمبر سجل مرة عندما هزم برشلونة ليون 3-0 على ارضه في مباراة دوري ابطال اوروبا.[45] سجل هدفين في مرمى اشبيلية في 22 سبتمبر[46] ثم في 26 سبتمبر، سجل ميسي هدفين آخرين في مباراة الفوز 4-1 على ريال سرقسطة.[47] وجاء الهدف التالي في مباراة الإياب بالفوز 4-1 ضد ليفانتي في 29 سبتمبر 2007. هدفه الثاني في دوري ابطال اوروبا لهذا الموسم جاء ضد شتوتغارت. في 27 فبراير، لعب ميسي مباراته الرسمية الـ100 بقميص برشلونة ضد فالنسيا.[48]
رشح ميسي لجائزة اتحاد اللاعبين المحترفين تشكيلة العام في فئة الهجوم.[49] استطلاع للرأي أجري كنسخة إنترنت لصحيفة ماركا الاسبانية كان له التصويت كأفضل لاعب في العالم بـ77 في المئة من الاصوات.[50] محرري من الصحف التابعة لبرشلونة صحيفتا الموندو ديبورتيفو والسبورت ذكروا انه يجب أن تعطى الكرة الذهبية لميسي، وهو الرأي الذي أيده فرانز بيكنباور.[51] شخصيات كرة القدم مثل فرانشيسكو توتي قد صرح أنه يعتقد أن يكون ميسي أحد أفضل لاعبي كرة القدم الحالية في العالم.[52] وغاب ميسي لمدة ستة اسابيع اثر اصابة في 4 مارس عندما تعرض لتمزق عضلي في فخذه الايسر خلال مباراة دوري ابطال اوروبا امام سيلتيك. وهذه هي المرة الرابعة في ثلاثة مواسم أن يعاني ميسي هذا النوع من الاصابة.[53] بعد عودته من الإصابة سجل ميسي هدفه الأخير من موسم 2007-08 ضد فالنسيا في 4 مايو 2008 بالفوز 6-0. عند انتهاء الموسم تمكن ميسي من تسجيل 16 هدفاً وصنع 13 هدف في جميع البطولات.