لعب ميسي المباراة الأولى له في كوبا أمريكا 2007 في 29 يونيو 2007، عندما هزمت الأرجنتين 4-1 الولايات المتحدة في المباراة الأولى. في هذه المباراة، أظهر قدراته كصانع الالعاب. أعد هدفاً لزميله المهاجم هرنان كريسبو، والعديد من التسديدات على المرمى. دخل تيفيز بديلا لميسي في الدقيقة 79 وسجل فيما بعد.[154]
المباراة الثانية له ضد كولومبيا، التي حصل فيها على ركلة جزاء وحولها كريسبو إلى تعادل 1-1. كما لعب دوراً في هدف الأرجنتين الثاني عندما تمت عرقلته خارج منطقة الجزاء، مما أتاح لخوان رومان ريكيلمي بالتسجيل من ركلة حرة، لتصبح غلة الأرجنتين 3-1. وكانت النتيجة النهائية للمباراة 4-2 لصالح الأرجنتين لتضمن لها مكاناً في الدور الربع النهائي في البطولة.[155]
في المباراة الثالثة، ضد باراغواي أراح المدرب ميسي بعد التأهل بالفعل لدور الثمانية. دخل من على مقاعد البدلاء في مكان إستبان كامبياسو في الدقيقة 64، حينما كانت النتيجة 0-0. في الدقيقة 79، صنع هدف لخافيير ماسكيرانو.[156] في الدور الربع النهائي، فيما واجهت الأرجنتين بيرو، سجل ميسي الهدف الثاني من المباراة، اثر تمريرة ريكيلمي في الفوز 4-0.[157] خلال مباراة الدور نصف النهائي ضد المكسيك، سجل ميسي كرة ساقطة فوق اوسفالدو سانشيز لنرى الأرجنتين إلى المباراة النهائية بعد فوزهها 3-0.[158] وقد خسرت الأرجنتين أمام البرازيل 3-0 في المباراة النهائية.[159]